Comment tuer les cellules « zombies » qui vous font vieillir ?

Des entités semblables à des zombies se cachent dans tout votre corps, de votre foie à votre cerveau. appelées cellules sénescentes. Ils ne se divisent plus et ne fonctionnent plus comme avant, mais ils résistent à la mort et émettent un mélange nocif de signaux biologiques qui peuvent ralentir la cognition, augmenter la fragilité et affaiblir le système immunitaire. Le pire, c’est que leur nombre augmente avec l’âge.

Depuis plus de dix ans, les chercheurs tentent de déterminer s’il est possible de détruire sélectivement ces cellules à l’aide de divers médicaments. Dans une étude pivot¹ publiée en 2015, une équipe de la Mayo Clinic de Rochester (Minnesota) et du Scripps Research Institute de Jupiter (Floride) a découvert qu’une combinaison de deux composés, appelés dasatinib et quercétine, tuait les cellules sénescentes chez des souris âgées, tuait les cellules sénescentes chez les souris âgées. Le traitement a rendu les souris moins fragiles, a rajeuni leur cœur et a augmenté leur endurance à la course. Cette découverte a ouvert la voie à un nouveau domaine de la médecine appelé sénolytique.

Aujourd’hui, de nouveaux résultats d’études animales et d’essais cliniques sur l’homme ont donné un nouvel élan à ce domaine. Chez la souris et le singe, les chercheurs utilisent des outils génétiques pour reprogrammer et tuer les cellules sénescentes. D’autres mettent au point des cellules immunitaires sénolytiques. Une vingtaine d’essais cliniques sont en cours. Les chercheurs testent des médicaments nouveaux ou réadaptés qui pourraient avoir des propriétés sénolytiques, dans l’espoir de lutter contre les affections liées à l’âge, notamment la maladie d’Alzheimer, les maladies pulmonaires et les maladies rénales chroniques.

« Je suis convaincu que les sénolytiques auront un impact en clinique », déclare Anirvan Ghosh, directeur général d’Unity Biotechnology, une entreprise de South San Francisco, en Californie, qui développe des sénolytiques. « Je pense que la question est de savoir à quoi ressemble l’agent et quel sera le premier médicament approuvé.

Les cellules zombies

Les cellules sénescentes ont été décrites pour la première fois en 1961 par les biologistes américains Leonard Hayflick et Paul Moorhead, qui ont découvert que les cellules humaines placées dans une boîte de laboratoire ne se divisent pas plus de 50 fois avant de mourir ou d’entrer dans l’état crépusculaire de la sénescence cellulaire.². En laboratoire, les cellules en division peuvent mettre des semaines à devenir sénescentes. Mais les chercheurs n’ont pas encore découvert combien de temps dure ce processus dans l’organisme, combien de temps durent les cellules sénescentes et si tous les types de cellules peuvent devenir sénescents.

Au-delà des limites de la division cellulaire, la sénescence cellulaire peut être provoquée par d’autres facteurs tels que les blessures physiques, la malnutrition ou les lésions de l’ADN causées par les rayons UV. Les chercheurs ont d’abord pensé que la sénescence évoluait pour empêcher les cellules endommagées de se répliquer de manière incontrôlée et de provoquer un cancer. C’est peut-être le cas dans une certaine mesure, mais il n’était pas logique que les cellules restent dans l’organisme au lieu de mourir simplement, par exemple dans le cadre du programme contrôlé de mort cellulaire connu sous le nom d’apoptose.

Les chercheurs ont finalement découvert que les cellules sénescentes évitaient l’apoptose pour pouvoir rendre service, en éructant un puissant mélange de signaux inflammatoires – notamment les cytokines interleukine-6 et interféron-γ – qui incitent le système immunitaire à se débarrasser des cellules endommagées. Cela permet aux tissus endommagés de se régénérer et de se réparer.

Ce processus fonctionne bien jusqu’à ce que le système immunitaire s’affaiblit avec l’âgeentraînant une accumulation de cellules sénescentes qui provoquent une inflammation excessive. Les chercheurs ont constaté qu’une accumulation de cellules sénescentes et une inflammation liée à l’âge sont en corrélation avec de nombreuses maladies, notamment l’ostéoporoseCette constatation a incité de nombreux scientifiques à passer de la compréhension de l’activité des cellules à la recherche de moyens de les tuer. Pour de nombreux scientifiques du domaine, cette prise de conscience a conduit à passer de la compréhension de ce que font les cellules à la recherche de moyens de les tuer.

Faire pencher la balance

L’une des stratégies clés de la sénolytique consiste à concevoir des médicaments qui empêchent les cellules sénescentes de résister à l’apoptose. En général, les cellules survivent en produisant des protéines anti-mortelles. En bloquant ces protéines à l’aide de médicaments, on peut forcer les cellules à succomber à la mort.

Selon les chercheurs, Unity Biotechnology est à la pointe de cette approche. Dans une étude réalisée en février³ Ghosh et ses collègues ont constaté que les cellules sénescentes étaient plus abondantes dans les rétines des souris diabétiques que dans celles des souris saines. Selon l’équipe, il est possible que les cellules sénescentes présentes dans les vaisseaux sanguins de l’œil jouent un rôle dans la perte de vision liée au diabète.

Cette affection, connue sous le nom d’œdème maculaire diabétique, est causée par l’hyperglycémie et rend ces vaisseaux sanguins délicats non étanches, en particulier chez les personnes âgées. Cette affection oculaire est l’une des principales causes de cécité dans le monde, puisqu’on estime qu’elle touche 27 millions d’adultes. Mais près de la moitié des patients ne tirent que peu de bénéfices du traitement standard, qui utilise un médicament anticancéreux conçu à l’origine pour ralentir la croissance des vaisseaux sanguins. « Il s’agit d’un besoin non satisfait », déclare Ghosh.

Les chercheurs ont conçu un médicament, appelé foselutoclax, qui bloque l’action de la BCL-xL, une protéine anti-mortelle essentielle qui est abondante dans les cellules sénescentes. Lorsqu’ils ont injecté le médicament dans les yeux de souris diabétiques, il a tué les cellules sénescentes dans les vaisseaux sanguins alimentant la rétine, mais pas les cellules saines.³. « Nous observons une élimination très sélective », déclare Ghosh.

Le médicament sénolytique a réduit d’environ 50 % la fuite des vaisseaux sanguins de la rétine chez les souris diabétiques. En outre, les souris traitées ont obtenu de meilleurs résultats aux tests de vision que les souris témoins. L’équipe s’est ensuite tournée vers l’homme. Dans le cadre d’un essai de phase II, les chercheurs ont administré une seule injection de foselutoclax dans les yeux d’une trentaine de personnes. Onze mois plus tard, les personnes traitées avec le sénolytique pouvaient lire 5,6 lettres de plusen moyenne, sur un tableau d’opticien, par rapport aux participants qui avaient reçu un traitement placebo.

Au bout de quelques semaines seulement, une participante l’a appelé pour lui dire que le traitement lui rendait la vie beaucoup plus facile. Un autre a constaté une amélioration rapide de sa vision des couleurs. L’équipe prévoit de publier les résultats dans le courant de l’année, mais entre-temps, Unity mène un autre essai de phase II qui comparera le sénolytique à la thérapie standard.

Les résultats d’Unity sont prometteurs, estiment les chercheurs. « Je pense que dans les cinq prochaines années, ce traitement de l’œdème maculaire diabétique pourrait être proposé en clinique », déclare Sundeep Khosla, qui étudie le vieillissement à la Mayo Clinic.

Plutôt que de créer des sénolytiques à partir de zéro, certains scientifiques testent des médicaments qui existent déjà. Il s’agit notamment du dasatinib, qui est approuvé aux États-Unis comme traitement anticancéreux, et de deux substances chimiques d’origine végétale disponibles dans le commerce, la quercétine et la fisétine. Ces deux dernières sont vendues sous forme de suppléments pour atténuer l’inflammation, renforcer la santé du cerveau et réduire le risque de maladies liées à l’âge. Ces allégations s’appuient sur des études menées sur des rongeurs, dans lesquelles il a été démontré que les médicaments éliminent les cellules sénescentes et réduisent l’inflammation⁴.

Dans une étude de 2019⁵ Dans un modèle murin de la maladie d’Alzheimer, des chercheurs ont utilisé le dasatinib et la quercétine pour éliminer les cellules cérébrales sénescentes. Les souris traitées avec les sénolytiques présentaient une réduction de l’inflammation cérébrale et une amélioration de la mémoire par rapport aux animaux ayant reçu un placebo. Encouragés par ces données prometteuses sur les souris, Miranda Orr, de la Wake Forest University School of Medicine de Winston-Salem (Caroline du Nord), et ses collègues ont mené l’année dernière le premier essai de sécurité de l’association médicamenteuse sur des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer à un stade précoce.

L’équipe d’Orr a administré à cinq personnes du dasatinib et de la quercétine de façon intermittente pendant trois mois. Les chercheurs ont constaté que les médicaments étaient sûrs et que le dasatinib était présent dans des échantillons de liquide céphalorachidien, ce qui suggère qu’il peut pénétrer dans le cerveau. La quercétine n’a pas été détectée dans les échantillons de liquide cérébral, mais Mme Orr soupçonne qu’elle a atteint le cerveau et qu’elle a été rapidement dégradée. L’équipe mène actuellement un essai de plus grande envergure pour suivre la cognition de personnes atteintes ou non de la maladie d’Alzheimer pendant neuf mois après la prise d’un placebo ou de l’association médicamenteuse. Les résultats devraient être publiés en 2025, selon M. Orr.

Selon M. Khosla, de nouvelles données devraient également émerger cette année de l’essai humain le plus important réalisé à ce jour sur le dasatinib et la quercétine. Dans cette étude, qui fait actuellement l’objet d’une évaluation par les pairs, son équipe a examiné l’effet des sénolytiques sur les os de femmes en bonne santé.

Les tueurs immunitaires

Lorsqu’il s’agit de tuer des cellules de l’organisme, le système immunitaire pourrait être utile. Certains chercheurs se sont penchés sur l’idée d’utiliser des cellules immunitaires génétiquement modifiées appelées « cellules T à récepteur d’antigène chimérique » (CAR). récepteurs antigéniques chimériques (CAR).. Elles peuvent cibler et tuer des cellules spécifiques sur la base des molécules qu’elles portent à leur surface. Les thérapies CAR-T sont actuellement approuvées pour le traitement de divers cancers du sang.

Au début de cette année, la biologiste cellulaire Corina Amor, du Cold Spring Harbor Laboratory à New York, et ses collègues ont identifié un marqueur protéique, appelé uPAR, sur les cellules sénescentes dans le foie, les tissus adipeux et le pancréas de souris âgées⁶. Les chercheurs ont créé des cellules CAR T conçues pour tuer les cellules sénescentes portant le marqueur uPAR. Après avoir infusé les cellules modifiées dans le sang de souris âgées, l’équipe a constaté une diminution de la proportion de cellules sénescentes du foie, du pancréas et de la graisse.

Amor et son équipe ont constaté que les souris âgées traitées avec les cellules CAR T uPAR présentaient une glycémie réduite – signe d’une meilleure santé métabolique – et que les animaux couraient plus vite et plus longtemps que les souris traitées avec des cellules T non modifiées ou avec des cellules T qui ciblent une protéine que l’on ne trouve pas chez les souris. Aucune des souris traitées avec les cellules T CAR sénolytiques n’a montré de signes de toxicité.

Chez les jeunes souris, les cellules CAR T sénolytiques ont empêché le déclin lié à l’âge de la régulation du taux de sucre dans le sang et de la capacité à faire de l’exercice. Et dans une prépublication de mars⁷l’équipe a rapporté que les cellules CAR T sénolytiques pouvaient rajeunir les intestins de vieilles souris.

Cependant, d’autres études sont nécessaires pour évaluer l’innocuité de la thérapie, déclare Amor. En outre, il serait bon de disposer d’un interrupteur pour ces médicaments à base de cellules, au cas où quelque chose tournerait mal, ajoute-t-elle. Dans de rares cas, les cellules CAR T utilisées pour traiter le cancer chez l’homme semblent devenir elles-mêmes cancéreuses. semblent être devenues cancéreuses elles-mêmes.

L’équipe d’Amor prévoit d’explorer ces interrupteurs de sécurité dans un avenir proche. Cela impliquerait de modifier les cellules CAR T sénolytiques pour qu’elles portent un gène qui induit la mort cellulaire, qui pourrait être activée par un médicament, dit-elle. Mais les thérapies à base de cellules CAR-T sont coûteuses à fabriquer, explique Robin Mansukhani, directeur général de Deciduous Therapeutics à San Francisco, qui développe également des thérapies immunitaires contre le vieillissement.

Robin Mansukhani mise sur une approche plus abordable qui exploite un autre type de cellule immunitaire appelée cellule T tueuse naturelle. En 2021, les chercheurs de Deciduous Therapeutics ont démontré qu’il était possible d’utiliser des cellules T tueuses naturelles.⁸ le rôle sénolytique de ces cellules, qui perdent naturellement de leur efficacité avec l’âge. Ils ont également découvert que les médicaments capables d’activer les cellules immunitaires aidaient à éliminer les cellules sénescentes dans les poumons endommagés des souris, réduisant ainsi la cicatrisation des poumons et améliorant la survie.

Les chercheurs ont mis au point une gamme de médicaments capables de se lier aux cellules T tueuses naturelles et de les stimuler afin de traiter diverses affections, notamment le diabète et les maladies pulmonaires, explique M. Mansukhani. Des tests de sécurité seront Les tests d’innocuité seront effectués sur des chiens et des primates non humains dans le courant de l’année. Les essais cliniques devraient débuter dans les deux prochaines années, ajoute Mansukhani. Cette approche repose sur des molécules plus petites qui sont plus faciles à fabriquer que les thérapies CAR-T, ajoute-t-il.

Thérapie génique

D’autres équipes utilisent la thérapie génique pour tuer les cellules sénescentes. Dans cette approche, les chercheurs insèrent un gène codant pour une protéine mortelle appelée caspase-9 dans des capsules graisseuses contenant des protéines dérivées d’un virus. Chez la souris et le singe, les capsules ont permis de transmettre le gène aux cellules des poumons, du cœur, du foie, de la rate et des reins.

Les cellules saines sont épargnées, car le gène n’est activé que dans les cellules sénescentes qui qui présentent des niveaux élevés de l’une des deux protéines p16 et p53, explique Matthew Scholz, directeur général d’Oisín Biotechnologies à Seattle, Washington, qui développe la thérapie génique. Selon Matthew Scholz, la protéine létale ne déclenche la mort cellulaire qu’après l’administration à l’animal d’une très faible dose d’un médicament appelé rapamycine, ce qui constitue une sécurité supplémentaire. Les chercheurs ont constaté que, sur une période de quatre mois, une dose mensuelle du traitement réduisait la fragilité et les taux de cancer chez les souris âgées, sans provoquer d’effets secondaires nocifs. Le groupe de comparaison était composé de souris ayant reçu un placebo et une faible dose de rapamycine, précise Scholz.

L’une des principales limites de cette approche est qu’elle ne repose que sur un ou deux marqueurs protéiques. Bien que la protéine p16 soit largement utilisée comme marqueur de sénescence, l’identification définitive des cellules dans cet état nécessite un panel de plusieurs marqueurs. Cela signifie qu’en ciblant uniquement p16 et p53, la thérapie génique élimine probablement certaines cellules saines, non sénescentes, qui possèdent ces marqueurs, et ne tue pas certaines cellules sénescentes qui en sont dépourvues, expliquent les chercheurs.

De meilleurs marqueurs

En effet, la question de la spécificité est commune à toutes les approches sénolytiques, simplement parce qu’il existe plus d’un type de cellule sénescente. Les chercheurs commencent à peine à découvrir leur nombre et les marqueurs qu’elles portent. « En l’absence de biomarqueurs de cellules sénescentes vraiment efficaces, il est un peu difficile d’atteindre les bonnes cibles », explique le professeur Orr.

Orr fait partie d’un vaste effort de collaboration appelé le Réseau de sénescence cellulaire (SenNet), auquel participent plus de 200 chercheurs et qui vise à produire des atlas des cellules sénescentes tout au long de la vie de l’homme et de la souris. Son équipe utilise l’apprentissage automatique pour améliorer les définitions des marqueurs de sénescence des cellules cérébrales, puis les utilise pour cartographier la façon dont les cellules sénescentes changent avec l’âge et au cours de la démence.

En fin de compte, de meilleurs marqueurs de cellules sénescentes permettront d’obtenir de meilleurs sénolytiques qui pourraient un jour prévenir ou traiter les maladies liées à l’âge, dit-elle. Ghosh partage cet optimisme lorsqu’il s’agit de tuer les cellules zombies. « Je pense que la science fondamentale est si convaincante que le fait de cibler les cellules sénescentes sera certainement bénéfique.

Nature629, 518-520 (2024)

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-024-01370-4

Références